I geni clock controllano il
periodo critico della corteccia cerebrale
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 28 marzo 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
In biologia accade spesso che una scoperta, dopo essere stata considerata e studiata nella sua individualità, e così caratterizzata in modo specifico, riveli poi caratteri di generalità e multiformità che ne cambiano la connotazione, privandola di esclusività ma introducendo i ricercatori ad un nuovo livello di conoscenza. Gli esempi potrebbero riempire intere pagine ma, per rimanere alla neurobiologia molecolare, si pensi ai neurotrasmettitori, ai recettori, alla scoperta del fattore di crescita della cellula nervosa seguito dalla scoperta di un’intera classe di neurotrofine distinte in sottoclassi, e così via.
Ma forse gli esempi più impressionanti si incontrano nel campo della genetica. Ad esempio, la scoperta dei geni definiva entità strutturali statiche in rapporto 1 a 1 con il loro prodotto proteico e, inizialmente, suggeriva schematici rapporti ereditari in base alle leggi di Mendel. Un quadro irriconoscibile, se si pensa a quello in cui si esercita la ricerca attualmente, caratterizzato dal rapporto complesso con il prodotto genico dei geni di precursori e di frammenti di proteine montate successivamente, da geni che specificano fattori di regolazione capaci di influenzare l’espressione di migliaia di altri geni[1], dalla regolazione genica istante per istante delle funzioni psichiche di relazione, dai trasposoni, dall’eredità poligenica complessa, dall’ereditarietà epigenetica[2], per citare solo i primi elementi di caratterizzazione che mi affiorano alla mente. Ciascuno di questi elementi ha goduto di una iniziale caratterizzazione individuale e poi, perdendo quel tratto di esclusività che caratterizza un nuovo trovato, ha introdotto a una nuova molteplicità che presto è divenuta ordinaria e consueta.
È questo il
caso dei geni circadiani clock che,
studiati inizialmente in rapporto al ritmo principale che mediante il sistema
nervoso sincronizza l’organismo con l’alternanza giorno/notte, si sono poi
rivelati importanti nel controllo di una varietà di processi fisiologici.
Proprio questa particolarità ha contribuito a suggerire la possibilità che
questi geni controllino la temporizzazione (timing)
che definisce i periodi critici nello sviluppo della corteccia cerebrale. Yohei
Kobayashi, Zhanlei Ye e Takao K. Hensch, prendendo le mosse dall’emergere
dell’oscillazione circadiana dei geni nella corteccia cerebrale visiva dei topi
dopo la nascita, hanno verificato la possibilità che i geni clock regolino la maturazione del
circuito dei neuroni inibitori positivi alla parvalbumina (PV) e l’emergere del
periodo critico. I risultati sono di sicuro interesse, anche nello studio delle
cause dei disturbi mentali (Kobayashi Y.,
et al., Clock Genes Control Cortical
Critical Period Timing. Neuron - Epub ahead of print
http:/dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2015.02.036, 2015).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Center for Brain Science, Department of Molecular and
Cellular Biology, Harvard University, Cambridge, MA (USA); F. M. Kirby
Neurobiology Center, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School,
Boston, MA (USA).
La rotazione della terra intorno al proprio asse e gli zeitgebers, ossia gli indici percettibili del ciclo giorno/notte, in tutte le specie animali[3] definiscono il periodo in cui si dorme e quello in cui si svolge la vita non vegetativa dell’animale.
Come è noto, la ricerca dell’origine del ritmo sonno/veglia e di tutti i ritmi della durata di circa un giorno (circadiani) ha individuato un orologio principale (Master Clock) nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, i cui 20.000 neuroni presentano una caratteristica frequenza di scarica secondo un ritmo endogeno, costituendo un segnapassi automatico ma tarato da segni ambientali, primo fra tutti la luce. Il nucleo soprachiasmatico è organizzato in distinti gruppi funzionali di neuroni ed agisce come il controllore delle oscillazioni ritmiche degli orologi biologici localizzati negli altri distretti dell’organismo. Senza l’input del nucleo soprachiasmatico, tali orologi periferici sono capaci di mantenere la ritmicità propria solo per pochi giorni.
Come i grandi orologi meccanici del secolo scorso, l’orologio biologico principale cerebrale è costituito da parti distinte: un complesso insieme di fattori di trascrizione, proteine, chinasi, fosfatasi e molecole regolatrici che sono state conservate nell’evoluzione delle specie. Numerose molecole con ruoli importanti sono state identificate negli ultimi 25 anni, in gran parte sperimentando su Drosophila melanogaster oltre che sui roditori. L’essenza del meccanismo dell’orologio nel nucleo soprachiasmatico, così come in altri organi, è una coppia di cicli trascrizionali a feedback: il primo forma la sostanza del meccanismo circadiano, mentre il secondo costituisce un ciclo modulatorio che stabilizza il ritmo circadiano.
Al centro dei due cicli vi sono due attivatori trascrizionali: CLOCK e BMAL1. Tali fattori di trascrizione si legano l’uno all’altro e formano un eterodimero che accresce la trascrizione del gene del topo per (mPer1-3) e i geni mCry1-2, in tal modo accrescendo le concentrazioni citoplasmatiche delle proteine PER e CRY. PER e CRY formano degli eterodimeri, rientrano nel nucleo, e inibiscono CLOCK e BMAL1, così reprimendo la trascrizione di PER e CRY. Questa sequenza crea di nucleo centrale del meccanismo circadiano, in cui Bmal1 RNA raggiunge un picco 12 ore fuori di fase con mPer e mCry RNA.
È ormai noto da tempo che i ritmi circadiani controllano una varietà di processi fisiologici, ma se sono in grado di definire la scansione temporale di periodi e fasi che caratterizzano lo sviluppo dell’encefalo non è ancora noto. Yohei Kobayashi e colleghi hanno accertato e dimostrato con il loro studio che i geni circadiani clock controllano il tempo al quale ha inizio il periodo di plasticità critico della neocorteccia.
All’interno della corteccia visiva di topi deficitari nel gene Clock, l’emergere dell’espressione genica circadiana era fortemente ridotta e, contemporaneamente, la maturazione del circuito di cellule inibitrici GABAergiche PV+ era rilevantemente rallentata. La perdita di acuità visiva in risposta a breve deprivazione monoculare era concomitantemente ritardata, ma recuperata mediante il rinforzo diretto della neurotrasmissione inibitoria mediata da GABA.
La delezione condizionata di Clock o di Bmal1 esclusivamente all’interno delle cellule inibitrici GABAergiche PV+ era in grado di ricapitolare tutti gli effetti prodotti nei topi con deficit totale di Clock.
Altri importanti verifiche sperimentali eseguite da Yohei Kobayashi e colleghi hanno dimostrato che specifici set di geni a valle, che controllano gli eventi sinaptici e l’omeostasi cellulare, essenziali per una fisiologica maturazione ed un efficiente mantenimento dello stato acquisito, erano mis-regolati in modo evidente dalla delezione del gene Clock specificamente indotta nei neuroni inibitori GABAergici PV+ del circuito regolatore dello sviluppo della neocorteccia.
Nel complesso, i dati emersi da questo studio dimostrano un ruolo evolutivo critico dei geni circadiani clock al di fuori del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, che può contribuire con una plasticità cerebrale a tempo indebito, ossia in un periodo sbagliato, al determinarsi di disturbi mentali associati allo sviluppo.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione del testo e invita alla lettura
delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE”
del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
[1] Si veda in IN CORSO: FOXP2 e la parola.
[2] Si veda in NOTE E NOTIZIE 21-03-2015 (Nicole Cardon) Leggere nel cervello la regolazione epigenetica del DNA.
[3] Si ricorda che le prime osservazioni sui cicli biologici in risposta alla rotazione della terra riguardarono le piante e risalgono all’astronomo svizzero Jean-Jacques d’Ortus de Mairan che, nel 1729, osservò che anche al buio le foglie di alcune piante si muovevano secondo il loro ciclo diurno.